Транс

Jun 05, 2023

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

320 Доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Дефицит эффективных управляющих функций, включая тормозной контроль, связан с риском развития ряда психических расстройств и существенно влияет на повседневное функционирование. Было предложено рассматривать эти сложные признаки как эндофенотипы, однако их генетическая архитектура еще недостаточно изучена. Чтобы выявить общие генетические вариации, связанные с ингибирующим контролем в общей популяции, мы провели первое полногеномное исследование трансгендерных ассоциаций (GWAS), объединив данные из 8 сайтов и четырех предков (N = 14 877) с использованием когнитивных черт, полученных из стоп-сигнала. задачи, а именно – время реакции движения (GoRT), изменчивость времени реакции движения (GoRT SD) и время реакции на стоп-сигнал (SSRT). Хотя мы не выявили значимых ассоциаций по всему геному ни для одного из трех признаков, GoRT SD и SSRT продемонстрировали значительную и схожую наследственность SNP на уровне 8,2%, что свидетельствует о влиянии генетических факторов. Анализ мощности показал, что количество общих причинных вариантов, способствующих наследственности этих фенотипов, относительно велико, и для надежного выявления ассоциаций необходимы более крупные размеры выборки. У европейцев полигенный риск СДВГ был в значительной степени связан с GoRT SD, а полигенный риск шизофрении был связан с GoRT, тогда как у жителей Восточной Азии полигенный риск шизофрении был связан с SSRT. Эти результаты подтверждают потенциал показателей управляющих функций как эндофенотипов нервно-психических расстройств. В совокупности эти результаты представляют собой первое свидетельство, указывающее на влияние общих генетических вариаций на генетическую архитектуру тормозного контроля, количественно определяемое с использованием объективных поведенческих черт, полученных из задачи «стоп-сигнал».

Управляющие функции (EF) необходимы в нашей повседневной жизни и имеют решающее значение для целенаправленного поведения. Нам необходимо корректировать свои действия в зависимости от изменений в окружающей среде, направлять внимание на конкретные задачи, следить за производительностью и подавлять ненужные или автоматические импульсы. В широком смысле эти исполнительные функции можно разделить на три основные категории: когнитивная гибкость, рабочая память и тормозной контроль [1]. В то время как EF связаны с рядом положительных результатов, таких как уровень образования [2], качество жизни [3, 4], меньшее количество поведенческих проблем [5] и общее поведение, связанное со здоровьем [6], нарушения этих когнитивных процессов связан с риском некоторых психических расстройств и расстройств нервного развития (НДР), включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [7,8,9], расстройство аутистического спектра (РАС) [10], обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) [11,12, 13] и шизофрении [14, 15].

Тормозящий контроль представляет собой особый аспект управляющего функционирования, который направлен на подавление неуместных или нерелевантных реакций, включающих набор отдельных когнитивных процессов, таких как способность избирательно контролировать внимание и поведение, а также преодолевать врожденную предрасположенность к подсказкам. Ингибирующий контроль можно оценить в лабораторных условиях с использованием парадигмы стоп-сигнала [16, 17], в которой участники обычно выполняют задачу «начинай», но в меньшинстве испытаний им предъявляется стоп-сигнал, который требует от них воздержаться от уже выполненного действия. инициировал реакцию на сигнал начала движения. Таким образом, выполнение задачи «стоп-сигнал» моделируется как гонка между инициированным «процессом начала», который запускается часто предъявляемым стимулом, и «процессом остановки», который запускается сигналом «стоп», так что реакция запрещается, если процесс остановки завершается до процесса запуска [18]. В результате производительность задачи на сигнал остановки характеризуется тремя основными показателями: среднее время реакции на запуск (Go RT), отражающее общую скорость обработки стимулов на запуск, вариабельность времени реакции на запуск (Go RT SD), соответствующая эффективности с какая нисходящая регуляция внимания может осуществляться в отношении поведения [19] и время реакции на стоп-сигнал (SSRT), которое количественно определяет эффективность торможения реакции, при этом более длинные SSRT указывают на худшее торможение реакции [16].

1% and imputation quality r2 > 0.80. Most studies used allele dosage, while data in OREGON and MICHIGAN samples were based on the best-guess genotype calls (i.e. from reading vcf files into plink). To account for relatedness between participants, we used linear mixed models implemented in GEMMA v0.98.1 [74]. All traits (mean GoRT, GoRT SD, SSRT) were analysed on the natural log scale. We used sex, age, age2 and age x sex as covariates, as well as the first 3 principal components constructed from the SNP data. An example from the Spit1 study demonstrates that 3 principal components were sufficient to cluster regional ancestries within continental ancestries (see Supplementary Fig. S1)./p>70% of the samples, as was done elsewhere [76]. Summary statistics from each site and ancestral group were meta-analysed using the methods described in [77] and originally implemented in MR-MEGA v0.1.5. Briefly, the method accounts for the possible heterogeneity of the effect sizes of an SNV in different ancestries by modelling in a regression framework the individual study effect sizes as a function of axes of genetic variation computed from multidimensional scaling. We used 3 axes of variation in addition to the regression intercept to model our 4 ancestral groups. For each SNP in study s, the observed effect size (βs) was estimated as:/p>

0.8. PGS effect sizes between studies were meta-analysed using fixed-effect, inverse variance methods. To account for testing multiple correlated PGS derived from the p-value inclusion thresholds, we calculated an effective number of independent PGS from the data and applied a Bonferroni correction with respect to that number (for a description, see Supplementary Text S5). We chose this approach of correcting for multiple testing because constraints on sharing individual level data precluded the use of permutation procedures. Multiple testing thresholds were calculated separately in EUR and EAS analyses. Although we would be interested in testing the association of our cognitive traits with a PGS based on OCD, the largest publicly available GWAS [86] is too small to provide good estimates./p> 1% in EUR as baseline) causal variant (CV – defined here as the variant that is responsible for the association signal at a particular locus) at genome-wide significance, we performed a simulation study. Leveraging the significant and robust heritability for GoRT SD, we aimed to simulate a varying number of CVs, together explaining 8.2% of the variance of a simulated, normal trait. CVs were randomly selected among those with MAF > 1% in the EUR population of the 1000 Genomes project and were assigned effect sizes drawn from a normal distribution and neutral selection. From a larger set of pre-simulated whole genomes, we randomly selected genotype data for 12359 EUR, 1238 EAS, 466 SAS and 781 AFR samples, constructed the polygenic score from the causal ones and generated a trait by adding an environmental variance appropriately scaled (see Supplementary Text S6). For the effect sizes, we simulated two scenarios: one where the effect sizes are the same in all ancestries, and one where the effect sizes are uncorrelated between ancestries. CVs were taken to be the same, for parsimony. Details of the simulation designs are provided in Supplementary Text S6./p> 80%) as long as that SNV explained approximately >0.35% of the trait variance, which can be achieved for various combinations of MAF and effect sizes (Fig. 3d). The fact that we did not detect any association, therefore, indicates that if a common causal SNVs was catalogued by the 1000 Genomes project, or unmeasured but in high LD with one, then this causal SNV is unlikely to explain more than ~0.3% of a trait variance./p>1%) SNVs catalogued by the 1000 Genomes project (or in high LD with these SNVs). Had we used a denser SNV imputation panel, the SNP heritability might have been higher [93]. At the time the present project was initiated, the only available ancestry-diverse reference panel was from the 1000 Genomes project, however, the use of the larger ancestrally-diverse TOPMed reference panel [94] is encouraged for future research. Overall, our estimates were in line with the prior evidence of heritability of executive function (\(h_{SNP}^2\) ~10% in largest samples) [51,52,53,54] indicating that the extent of common genetic influences on inhibitory control are comparable to more general factors of EF./p> 0.8). Nevertheless, some variation across study sites remained./p>

Предыдущий: Предварительный обзор «Мичиган Вулверайнс»: состав, перспективы, расписание и многое другое Следующий: Дома Буффало для больших семей

Отправить запрос

Отправлять